第四单元 抗胆碱脂酶药和胆碱脂酶复活药

　　易逆性抗胆碱脂酶药

　　1.药理作用

　　(1)眼

　　本类药物结膜用药时所产生作用为结膜充血，并可导致位于虹膜边缘的瞳孔括约肌收缩而引起缩瞳和睫状肌收缩而引起调节痉挛，使视力调节在近视状态。由于上述作用可使眼房水回流，从而使升高的眼内压降低。

　　(2)胃肠

　　不同药物对胃肠平滑肌作用不同。新斯的明可促进胃的收缩及增加胃酸分泌，拮抗阿托品所致的胃张力下降及增强吗啡对胃的兴奋作用。支配胃的双侧迷走神经被切断后，新斯的明上述作用即被减弱。此外，新斯的明尚可促进小肠、大肠(尤其是结肠)的活动，促进肠内容物排出。

　　(3)骨骼肌神经肌肉接头

　　大多数强效抗胆碱酷酶(AChE)药对骨韶肌的主要作用是通过抑制神经肌肉接头AChE，但亦有一定的直接兴奋作用，如动脉内注射新斯的明和毒扁豆碱，使药物进入长期去神经肌肉或进入有正常神经支配，但AChE活性被不可逆抑制的肌肉，此时新斯的明引起直接兴奋作用，而毒扁豆碱无此作用，提示前者具有直接兴奋骨骼肌作用。一般认为抗AChE药可逆转由竞争性神经肌肉阻滞剂引起的肌肉松弛，但并不能有效拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹。

　　(4)其他作用

　　由于许多腺体如支气管腺体，泪腺，汗腺，唾液腺，胃腺[窦G细胞(促胃液素细胞)和壁细胞]、小肠及胰腺等均受胆碱能节后纤维支配，故低剂量的抗AChE药即可增敏神经冲动所致的腺体分泌。这类药物尚可引起细支气管和输尿管平滑肌收缩。此外，抗AChE药也可影响心血管系统，但较复杂。本类药物对中枢各部位有一定兴奋作用，但高剂量时，常可引起抑制或麻痹，与血氧过低密切相关。

　　2.新斯的明的临床应用

　　(1)重症肌无力

　　为一种自身免疫性疾病，其主要特征为肌肉经短暂、重复活动后，出现肌无力症状。患者血清中大多有抗胆碱受体的抗体存在，且其骨韶肌终板电位的胆碱能受体数量可减少70%～90%。一般患者可采用口服给药方式，剂量必须严格掌握，以免过量引起药物中毒，出现“胆碱能危象”，使肌无力症状加剧。严重患者和紧急情况下，应采用皮下注射或肌内注射给药。给药后15分钟左右即可使症状减轻，可维持2～4小时。

　　(2)腹气胀和尿潴留

　　新斯的明能兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排尿及排气，适用于手术后腹气胀和尿潴留。

　　(3)阵发性室上性心动过速

　　药物通过拟胆碱作用使心室率减慢。

　　(4)非除极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱过量时的解毒。

　　难逆性抗胆碱脂酶药

　　1.毒理作用机制

　　有机磷酸酯类作用机制与可逆性抗胆碱酯酶药相似，但其与胆碱酯酶的结合更为牢固。结合点也在胆碱酯酶的酰解部位丝氨酸的烃基，此烃基的氧原子具有亲核性，而有机磷酸酯类分子中的磷原子是亲电子性的，故磷、氧二原子间易于形成共价键结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的能力，导致乙酷胆碱在体内大量堆积，出现乙酰胆碱中毒症状。若不及时抢救，酶可在几分钟或几小时内就“老化”，此时即使用胆碱酯酶复活剂，也难以恢复酶的活性。必须等待新的胆碱酯酶合成后，才能水解乙酰胆碱。这一过程需15～30天。因此，一旦中毒，只有及时抢救，才能取得较好疗效。

　　2.急性中毒

　　(1)中毒症状

　　乙酰胆碱作用极其广泛，因此有机磷酸酯类中毒时，其急性症状表现多样化。轻度中毒以M样症状为主，中度中毒可同时出现M样和N样症状，重度中毒时除表现为外周M、N样症状外，尚可出现中枢神经系统症状。

　　①M样症状

　　a.眼：严重中毒者大多出现瞳孔缩小，但中毒早期可能并不出现。此外，尚可见视力模糊或睫状肌痉挛所致的眼痛。

　　b.腺体：出现流涎和出汗，严重者可见口吐白沫、大汗淋漓。

　　c.呼吸系统：支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，引起呼吸困难甚至肺水肿。

　　d.胃肠道：胃肠道平滑肌兴奋及有机磷酸酯类对胃肠道粘膜的刺激作用，出现恶心、呕吐、腹痛和腹泻等症状。

　　e.泌尿系统：严重病人可由于膀胱逼尿肌痉挛性收缩而引起小便失禁。

　　f.心血管系统：M样作用主要引起心率减慢及血压下降。当病人同时有N样症状时，则血压有时可升高，故此时心血管作用较为复杂。

　　②N样症状

　　表现为交感和副交感神经节的N1受体兴奋及骨骼肌运动终板的N2受体兴奋。神经节兴奋在胃肠道、腺体、眼等方面为胆碱能神经占优势，故其结果与 M样作用基本相似。但在心血管，则以去甲肾上腺素能神经占优势，表现为心肌收缩力加强，血压上升。N2受体激动表现为肌束颤动，常先自小肌肉如眼险、颜面和舌肌开始，进而累及全身;严重时可因呼吸肌麻痹而死亡。

　　③中枢症状

　　为严重中毒时所表现的症状，是有机磷酸酯类引起脑内乙酰胆碱水平升高所致，从而影响神经冲动在突触的传递。表现为先兴奋、不安、谵语及全身肌肉抽搐，进而转入抑制，出现昏迷，此时由于延脑血管运动中枢抑制而出现血压下降及呼吸麻痹而呼吸停止。

　　(2)急性中毒解救

　　①迅速消除毒物，防止继续吸收。

　　②尽快使用解毒药物：轻度中毒用阿托品对抗M受体兴奋，中度和重度中毒采用阿托品和胆碱酯酶复活药如碘解磷定联合应用。

　　胆碱脂酶复活药---碘解磷定的药理作用

　　1.药理作用

　　(1)碘解磷定可与磷酰化胆碱酯酶结合生成磷酰化胆碱酯酶和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成为磷酰化碘解磷定，使胆碱酯酶游离，恢复其活性。

　　(2)碘解磷定也能与体内游离的有机磷酸酯类结合，成为无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出。

　　2.临床应用

　　主要用于抢救有机磷酸酯类中毒患者。对骨骼肌的作用最明显，能迅速控制肌束颤动;对自主神经系统功能的恢复较差;对中枢神经系统的中毒症状也有一定改善作用。本品对不同有机磷酸酯类中毒疗效存在差异，如对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒疗效较好，对敌百虫、敌敌畏中毒疗效较差，而对乐果中毒无效。